Harry y Sally se conocen cuando ella lo lleva a Nueva York después de que ambos se gradúan de la Universidad de Chicago. La película salta a través de sus vidas mientras ambos buscan el amor, pero fracasan, chocando una y otra vez. Finalmente, florece una estrecha amistad entre ellos, y a ambos les gusta tener un amigo del sexo opuesto. Pero luego se enfrentan al problema: "¿Pueden un hombre y una mujer ser amigos, sin que el sexo se interponga en el camino?"