Durante la Guerra Fría, agentes soviéticos observan al profesor Henry "Indiana" Jones, Jr., cuando un joven le trae un mensaje codificado de un colega anciano y demente, el profesor Harold Oxley. Liderados por la brillante Irina Spalko, los soviéticos siguen a Jones y al joven Mutt Williams hasta Perú. Con el código de Oxley, encuentran una calavera legendaria hecha de una sola pieza de cuarzo. Si Jones puede colocar el cráneo en el lugar que le corresponde, es posible que todo vaya bien. Pero si Irina lo lleva a su origen, obtendrá poderes que podrían poner en peligro a Occidente. Un profesor anciano y un joven unen fuerzas con una mujer del pasado de Jones, Marion Ravenwood, para enfrentar los peligros de la jungla, Rusia y lo sobrenatural.