Dos años después de los acontecimientos de Scream, Sidney Prescott y Randy asisten a la Universidad de Windsor. Están tratando de seguir con sus vidas... hasta que comienza una nueva ola de asesinatos de Ghostface. Con la ayuda de Dewey y Gale, Sidney debe descubrir quién está detrás de los asesinatos. A medida que aumenta el número de cadáveres, la lista de sospechosos disminuye.